Tomber en dépression est-il inscrit dans les gènes ?

20 janvier 2013, par Pierre Barthélémy

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Quand des épidémiologistes se sont intéressés à la dépression, ils ont, en décortiquant les données, découvert une composante familiale forte, comme si ce trouble de l’humeur était héréditaire. Cela s’appuie notamment sur le fait que de vrais jumeaux, qui partagent le même matériel génétique, ont nettement plus de chances d’être tous les deux dépressifs que deux membres non jumeaux d’une fratrie, lesquels ne possèdent pas un ADN identique. D’où l’idée, présente maintenant dans les esprits depuis plusieurs années, que la dépression a pour partie une base génétique, ainsi que l’a souligné une méta-analyse publiée en 2000. Partant de ce constat, les psychiatres ont donc naturellement voulu identifier les gènes impliqués dans la maladie, à une époque où l’on croyait pouvoir trouver toutes les réponses dans l’ADN. L’heure est aujourd’hui à un premier bilan et même si on nous a, dans un passé récent, plusieurs fois annoncé la découverte des fameux gènes, il a souvent fallu déchanter.

L’exemple le plus connu est probablement celui de ce retentissant article publié en 2003 dans Science : la découverte fut par la suite bien difficile à reproduire. Et il ne s’agit pas d’un cas isolé. Une étude publiée en mai 2011 par la revue Molecular Psychiatry s’est intéressée aux gènes candidats identifiés au fil des années. Elle a ainsi trouvé, dans la littérature scientifique, 78 articles décrivant 57 gènes statistiquement associés à la dépression. Ses auteurs ont ensuite voulu confirmer ces découvertes en partant à leur recherche dans le génome de 3 500 personnes, dont la moitié souffrait de dépression. Au final, seuls 4 de ces 57 gènes ont passé le tamis de la vérification. On pourrait croire que ce n’est déjà pas si mal, mais les chercheurs ont aussi insisté sur la probabilité que ces 4 candidats rescapés soient tous des faux positifs, c’est-à-dire des gènes que les statistiques ont à tort corrélés à la maladie !

Ce travail impitoyable n’a fait que corroborer le phénomène dénoncé par l’épidémiologiste américain John Ioannidis : la faiblesse statistique de nombreuses études en génétique. « Jusqu’à il y a cinq ou six ans, expliquait-il dans un entretien que j’ai cité dans un de mes derniers billets, le paradigme était qu’on avait 10 000 papiers par an parlant d’un ou plusieurs gènes que quelqu’un trouvait importants dans le cas de maladies génétiques. Les chercheurs prétendaient qu’ils avaient trouvé le gène de la schizophrénie ou de l’alcoolisme ou de je ne sais pas quoi, mais ils insistaient très peu sur le fait qu’il fallait reproduire [leurs découvertes]. Dès que nous essayions de les reproduire, cela n’y survivait pas la plupart du temps. Quelque chose comme 99 % de la littérature n’était pas fiable. »

D’où la volonté des chercheurs de travailler sur des échantillons de plus en plus importants, afin d’échapper à tout biais statistique. C’est ce que vient de faire une équipe internationale comprenant plus de 80 scientifiques, qui a publié ses résultats le 7 janvier dans la revue Biological Psychiatry. Elle a rassemblé 17 cohortes totalisant 34 549 sujets d’origine européenne. Toutes ces personnes avaient répondu au même questionnaire d’évaluation des troubles dépressifs, ce qui leur donnait une note sur une sorte d’échelle de la déprime. Les chercheurs ont ensuite tenté d’associer statistiquement cette note aux particularités génétiques des uns et des autres. Quelque 2,4 millions de variations de l’ADN ont ainsi été passées en revue.

Résultat : avec les critères statistiques les plus exigeants, aucune de ces variations ne pouvait être associée à la dépression. En prenant des critères moins stricts, plusieurs gènes se sont avérés de bons candidats. Dans un louable effort de précaution, l’équipe a voulu confirmer ses résultats sur un second échantillon de 16 709 personnes, dont le niveau de dépression avait été évalué à l’aide d’autres échelles que celle du premier échantillon. Une seule région du génome a « survécu » à ce processus draconien, mais nécessaire, de vérification. Cependant elle se trouvait dans ce que les chercheurs appellent un « désert de gènes » et le gène le plus proche n’avait « auparavant été impliqué dans aucun trouble psychiatrique »…

Même négatif, un résultat reste un résultat. « Je suis déçu », a laconiquement répondu au site ScienceNews un des chercheurs qui a participé à l’étude, le Néerlandais Henning Tiemeier. Avant d’ajouter : « Nous pensons cependant qu’il est possible de trouver certains des gènes impliqués » dans la dépression. Pour expliquer pourquoi ils ont fait chou blanc, les auteurs de l’article évoquent le fait que la maladie est peut-être due à une multitude de gènes ayant chacun un effet un effet modeste mais qui, collectivement, sont assez puissants pour déclencher la dépression lorsque la vie, par un aléa dramatique, appuie sur la détente. Par définition, de tels gènes sont donc individuellement très difficiles à débusquer. Dans l’article de ScienceNews, le psychiatre américain Douglas Levinson, qui n’a pas participé à l’étude, estime que, pour y parvenir, « il faut des échantillons bien plus grands. La question est : comment faisons-nous pour les réunir ? »

Ce travail en confirme un autre du même genre, publié en 2012 dans Molecular Psychiatry. Là encore, une importante cohorte (18 759 sujets) avait été rassemblée. Là encore, aucun gène n’était ressorti de manière significative. Là encore, les auteurs avaient plaidé pour poursuivre l’enquête sur un échantillon plus vaste. Il est frappant de voir que, dans un cas comme dans l’autre, jamais les chercheurs ne se posent la question de la validité du postulat de départ, à savoir que la dépression possède une base génétique ou bien que cette base est suffisamment puissante pour déclencher, seule ou en association avec le vécu des personnes dépressives, une maladie complexe. Sans doute, dans les recherches sur l’héritabilité de la dépression, faudrait-il élargir les investigations à des facteurs comme l’épigénétique ou l’hérédité culturelle.

Pierre Barthélémy (@PasseurSciences sur Twitter)

source :http://passeurdesciences.blog.lemonde.fr/2013/01/20/faire-une-depression-est-il-inscrit-dans-les-genes/